Vor seiner Kino-Karriere arbeitete Sinise vor allem am Theater und war Gründungsmitglied des Steppenwolf-Theaters in Chicago, benannt nach dem gleichnamigen Roman von Hermann Hesse. Erst nach seinen Regie-Arbeiten Miles from Home und Von Mäusen und Menschen etablierte er sich als Schauspieler in Hollywood, unter anderem durch Rollen in Apollo 13 (1995), The Green Mile (1999) und Mission to Mars (2001). Für seine Rolle als Lt. Dan Taylor in Forrest Gump war er 1995 für die beste Nebenrolle für den Oscar nominiert. Durch die Krimiserie CSI:NY, in der er Detective Mac Taylor verkörpert, wurde er ab 2004 auch einem breiten Fernsehpublikum bekannt.
Seit 2003 ist er Mitglied der Lieutenant Dan Band (benannt nach der von Sinise in Forrest Gump verkörperten Filmfigur), in der er den Bass spielt. Diese Band tritt zu Gunsten karitativer Zwecke auf, darunter auch für die United Service Organizations und der von Sinise ins Leben gerufenen Aktion Operation Iraqi Children, die Schulen im Irak mit Schulmaterial versorgt.
1976 lernte Sinise seine spätere Frau Moira Harris kennen. Sie heirateten 1981 und haben miteinander drei Kinder.
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